Глутамат (неуротрансмитер) дефиниција и функције

Тхе глутамат посредује у већини ексцитаторних синапса централног нервног система (ЦНС). Она је главни медијатор сензорних, моторичких, когнитивних, емоционалних информација и интервенише у формирању сећања и њиховом опоравку, присутна је у 80-90% синапси мозга. 

У случају да је то мало заслужно за све то, такође интервенише у неуропластичност, процесе учења и представља прекурсор ГАБА - главног инхибиторног неуротрансмитера ЦНС-. Шта још може молити молекул??

Шта је глутамат?

Вероватно је један од најзаступљенијих неуротрансмитера у нервном систему. Посљедњих година његова се студија повећава због односа с различитим неуродегенеративним патологијама (као што је Алзхеимерова болест), што га чини снажним фармаколошким циљем у различитим болестима.. 

Такође је вредно поменути да, с обзиром на комплексност својих рецептора, ово је један од најсложенијих неуротрансмитера за проучавање.

Процес синтезе

Процес синтезе глутамата има свој почетак у Кребсовом циклусу, или циклусу трикарбоксилних киселина. Кребсов циклус је метаболички пут или, да бисмо га разумели, низ хемијских реакција у циљу стварања ћелијског дисања у митохондријима. Метаболички циклус се може схватити као механизам сата, у којем свака опрема испуњава функцију, а једноставно кварење може проузроковати да се сат поквари или да не означи добро време. Циклуси у биохемији су исти. Молекул, помоћу континуалних ензимских реакција - сатни зупчаници - мења свој облик и састав како би изазвао ћелијску функцију. Главни прекурсор глутамата биће алфа-кетоглутарат, који ће примити амино групу трансаминацијом да постане глутамат.

Такође је вредно поменути још један значајан прекурсор: глутамин. Када ћелија ослобађа глутамат у ванћелијски простор, астроцити - тип глијалних ћелија - опорављају овај глутамат, који ће, кроз ензим који се зове глутамин синтетаза, постати глутамин. Онда, астроцити ослобађају глутамин, који се поново опоравља неуронима да би се вратили у глутамат. И можда више од једног пита следеће: И ако морају да врате глутамин назад у глутамат у неурону, зашто астроцит претвара глутамин у лош глутамат? Па, ни ја не знам. Можда се астроцити и неурони не слажу или је можда неуролошка наука толико компликована. У сваком од случајева, желео сам да прегледам астроците јер њихова сарадња представља 40% промет глутамата, што значи да већина глутамата се опоравља од ових глијалних ћелија.

Постоје и други прекурсори и други путеви путем којих се добија глутамат који се ослобађа у ванћелијски простор. На пример, постоје неурони који садрже специфичан глутаматни транспортер -ЕААТ1 / 2- који директно враћа глутамат у неурон и дозвољава да се ексцитаторни сигнал заврши. За даље проучавање синтезе и метаболизма глутамата препоручујем читање библиографије.

Рецептори глутамата

Као што нас обично уче, сваки неуротрансмитер има своје рецепторе у постсинаптичној ћелији. Рецептори, који се налазе у ћелијској мембрани, су протеини на које се везује неуротрансмитер, хормон, неуропептид, итд., Да би изазвали низ промена у ћелијском метаболизму ћелије у којој се налази у рецептору. Код неурона ми обично постављамо рецепторе у постсинаптичке ћелије, иако то у стварности не мора бити тако. 

У првој трци се учи да постоје два типа главних рецептора: јонотропни и метаботропни. Ионотропи су они у којима, када је њихов лиганд везан - "кључ" рецептора - отварају канале који омогућавају пролаз јона у ћелију. Метаботропици, с друге стране, када је лиганд везан, изазивају промене у ћелији помоћу секундарних гласника. У овом прегледу ћу говорити о главним типовима јонотропних рецептора глутамата, иако препоручујем проучавање библиографије за познавање метаботропних рецептора. Овде цитирам главне јонотропне рецепторе:

• НМДА рецеивер.
• АМПА пријемник.
• Каинадо пријемник.

НМДА и АМПА рецептори и њихова блиска веза

Верује се да су оба типа рецептора макромолекули формирани од четири трансмембранска домена - то јест, они су формирани од четири подјединице које прелазе липидни двослој ћелијске мембране - и оба су рецептори глутамата који ће отворити позитивно наелектрисане канале. Али, и поред тога, они су значајно различити.

Једна од њихових разлика је праг на којем се активирају. Прво, АМПА рецептори се много брже активирају; док се НМДА рецептори не могу активирати док неурон има мембрански потенцијал од око -50мВ - неурон када је инактивиран је обично око -70мВ. Друго, степен катиона ће бити различит у сваком случају. АМПА рецептори ће постићи много веће мембранске потенцијале него НМДА рецептори, који ће се слагати много скромније. Заузврат, примаоци НМДА ће постићи много више одрживих активација у односу на оне АМПА-е. Зато, оне АМПА се брзо активирају и производе јаче ексцитаторне потенцијале, али се брзо деактивирају. А они НМДА се споро активирају, али успевају да задрже ексцитаторне потенцијале које генеришу много дуже..

Да бисмо га боље разумели, замислимо да смо војници и да наше оружје представља различите пријемнике. Замислите да је ванћелијски простор ров. Имамо два типа оружја: револвер и гранате. Гранате су једноставне и брзе за употребу: извадите прстен, траке и сачекајте да експлодира. Имају много деструктивног потенцијала, али када их све одбацимо, готово је. Револвер је оружје које треба да узме своје време јер морате скинути бубањ и ставити метке један по један. Али када га напунимо имамо шест снимака са којима можемо да преживимо неко време, иако са много мање потенцијала од гранате. Наши револвери за мозак су НМДА пријемници, а наше гранате су АМПА.

Сувишак глутамата и његове опасности

Кажу да у сувишку ништа није добро, ау случају глутамата. Следећи поменућемо неке патологије и неуролошке проблеме у којима је повезан вишак глутамата.

1. Аналози глутамата могу изазвати егзотоксичност

Глутаматно-аналогни лекови - то јест, они имају исту функцију као и глутаматни НМДА - којима НМДА рецептор дугује своје име- може изазвати високе дозе неуродегенеративних ефеката у најугроженијим регионима мозга као што је лукасто језгро хипоталамуса. Механизми који су укључени у ову неуродегенерацију су различити и укључују различите типове рецептора глутамата.

2. Неки неуротоксини које можемо уносити у исхрану испољавају смрт неурона кроз вишак глутамата

Различити отрови неких животиња и биљака испољавају своје ефекте кроз живчане путеве глутамата. Примјер је отров сјемена Цицас Цирциналис, отровне биљке коју можемо наћи на пацифичком отоку Гуам. Овај отров изазвао је велику преваленцију амиотрофне латералне склерозе на овом острву у којем су га становници свакодневно уносили верујући да је бенигна.

3. Глутамат доприноси неуронској смрти исхемијом

Глутамат је главни неуротрансмитер у акутним можданим поремећајима као што је срчани удар, срчани застој, пре / перинатална хипоксија. У овим догађајима где постоји недостатак кисеоника у можданом ткиву, неурони остају у стању трајне деполаризације; због различитих биохемијских процеса. Ово доводи до трајног ослобађања глутамата из ћелија, са накнадном продуженом активацијом рецептора глутамата. НМДА рецептор је посебно пропустљив за калцијум у поређењу са другим ионотропним рецепторима, а вишак калцијума доводи до неуронске смрти. Због тога, хиперактивност глутаматергичних рецептора доводи до неуронске смрти услед повећања интранеуроналног калцијума.

4. Епилепсија

Веза између глутамата и епилепсије је добро документована. Сматра се да је епилептичка активност посебно повезана са АМПА рецепторима, мада како епилепсија напредује, НМДА рецептори постају важни.

Да ли је глутамат добар? Глутамат је лош?

Обично, када читате ову врсту текста, завршите хуманизовањем молекула тако што ћете их означити "добрим" или "лошим" - које имају име и називају се антропоморфизам, веома модерно још у средњем веку. Стварност је далеко од ових поједностављених судова. 

У друштву у којем смо генерисали концепт "здравља", неки од природних механизама лако нам постају неугодни. Проблем је у томе што природа не разуме "здравље". То смо створили кроз медицину, фармацеутску индустрију и психологију. То је друштвени концепт, и као што је сваки друштвени концепт подложан напретку друштава, било да је људски или научни. Напредак показује да је глутамат повезан са великим бројем патологија попут Алзхеимер-ове или Шизофреније. Ово није зло око еволуције људског бића, већ биохемијска неусклађеност концепта који природа још увек не разуме: људско друштво у 21. веку.

И као и увек, зашто то проучавати? У овом случају мислим да је одговор врло јасан. Због улоге глутамата у разним неуродегенеративним патологијама, то доводи до важног - иако и комплексног - фармаколошког циља.. Неки примери ових болести, иако о њима нисмо разговарали у овом прегледу, јер мислим да бисте могли да напишете ексклузивно о томе, су Алзхеимерова болест и шизофренија. Субјективно, сматрам да је потрага за новим лијековима за схизофренију посебно занимљива из два разлога: преваленција ове болести и укључени здравствени трошкови; и штетни ефекти тренутних антипсихотика који у многим случајевима ометају терапијско приањање.

Текст уредио и уредио Фредериц Муниенте Пеик

Библиографске референце:

Књиге:

• Сиегел, Г. (2006). Басиц неуроцхемистри. Амстердам: Елсевиер.

Чланци:

• Цитри, А. и Маленка, Р. (2007). Синаптичка пластичност: вишеструки облици, функције и механизми Неуропсицхопхармацологи, 33 (1), 18-41. хттп://дк.дои.орг/10.1038/сј.нпп.1301559
• Хардингхам, Г. & Бадинг, Х. (2010). Синаптичка у односу на екстрасинаптичку сигнализацију НМДА рецептора: импликације за неуродегенеративне поремећаје. Натуре Ревиевс Неуросциенце, 11 (10), 682-696. хттп://дк.дои.орг/10.1038/нрн2911
• Хардингхам, Г. & Бадинг, Х. (2010). Синаптичко насупрот екстрасинаптичком НМДА рецептору: импликације за неуродегенеративне поремећаје. Натуре Ревиевс Неуросциенце, 11 (10), 682-696. хттп://дк.дои.орг/10.1038/нрн2911
• Керцхнер, Г. & Ницолл, Р. (2008). Тихи синапси и настанак постсинаптичког механизма за ЛТП. Натуре Ревиевс Неуросциенце, 9 (11), 813-825. хттп://дк.дои.орг/10.1038/нрн2501
• Папоуин, Т. и Олиет, С. (2014). Организација, контрола и функција екстрасинаптичких НМДА рецептора.Филозофске трансакције Краљевског друштва Б: Биологицал Сциенцес, 369 (1654), 20130601-20130601. хттп://дк.дои.орг/10.1098/рстб.2013.0601